Focus 04 Marzo 2021

Come si rigenera il fegato? Uno studio indica quali e dove sono le cellule responsabili del processo

Il processo di rigenerazione del fegato non è più un “mistero”. Uno studio condotto al Children’s Medical Center Research Institute at UT Southwestern di Dallas, in Texas, ha permesso di scoprire quali e dove solo le cellule responsabili del procedimento di autoriparazione dell’organo.

I risultati, che sono stati pubblicati sulla rivista Science, potrebbero aprire la strada a nuovi tipi di terapie in grado di sfruttare questa caratteristica a favore di pazienti colpiti da tumori o cirrosi epatica. Per l’omeostasi degli organi o la ricrescita dopo lesioni o malattie, sono necessarie una o più popolazioni di cellule staminali per ricostruire il tessuto perso. Il fegato è formato da unità di tessuto chiamate lobuli, ogni lobulo è costituito da cordoni di cellule epatiche chiamate epatociti. Sebbene l’organo possa sembrare privo di variazioni importanti nella sua struttura, il suo lobulo è organizzato in zone concentriche in cui gli epatociti esprimono diversi enzimi metabolici. I ricercatori hanno cercato di definire la fonte di nuove cellule epatiche confrontando 14 topi con mappatura del destino che etichettano diversi tipi di cellule epatiche stesse. È emerso che diverse regioni del lobulo epatico mostrano differenze nel turnover degli epatociti, con la zona 2 che ne rappresenta una fonte primaria durante l’omeostasi e la rigenerazione. Allo stesso modo, è stato progettato un approccio genetico per registrare la proliferazione cellulare in vivo con un’elevata risoluzione spaziale e temporale per consentire la registrazione continua di eventi proliferativi di qualsiasi tipo specifico di cellula a livello di popolazione di cellule intere. Utilizzando questo metodo, la zona 2 è stata identificata come quella con la più alta attività proliferativa e che contribuisce maggiormente alla ricrescita del fegato.

In contrasto con l’idea che tutti gli epatociti attraverso il lobulo contribuiscano allo stesso modo alla rigenerazione, i ricercatori hanno identificato le principali differenze tra epatociti provenienti da posizioni diverse. Durante l’omeostasi allo stato stazionario, le cellule della zona 1 vicino alla vena porta sono diminuite di numero nel tempo, così come le cellule della zona 3 vicino alla vena centrale all’estremità opposta del lobulo. Tuttavia, gli epatociti della zona midlobulare 2, contrassegnati dal gene del peptide antimicrobico 2 dell’epcidina (Hamp2), erano in gran parte responsabili del ripopolamento omeostatico. Le cellule della zona 2 erano anche protette da lesioni tossiche che interessavano entrambe le estremità del lobulo e quindi erano ben posizionate per contribuire alla rigenerazione. Per definire le basi meccanicistiche di questi risultati di tracciamento del lignaggio, è stata utilizzata la trascrittomica di sequenziamento dell’RNA a cellula singola e in massa per definire geni che erano specificamente regolati verso l’alto o verso il basso nella zona 2. È stato quindi utilizzato il knockout CRISPR in vivo e lo screening di attivazione per identificare vie funzionalmente importanti che regolano la proliferazione della zona 2. Questi metodi hanno rivelato che il ripopolamento della zona 2 è guidato dall’asse della proteina 2 legante il fattore di crescita insulina come obiettivo meccanicistico dell’asse rapamicina-ciclina D1 (IGFBP2-mTOR-CCND1).

Questi risultati sfidano l’idea che le cellule staminali vicino alle vene portali o centrali abbiano i più alti tassi di ripopolamento del fegato, ma supportano anche il principio che esistono importanti differenze zonali nella biologia degli epatociti. Lo studio riconcilia i risultati di più gruppi e offre una visione più unificata del ripopolamento degli epatociti. L’identificazione degli epatociti della zona 2 come popolazione rigenerativa ha implicazioni di vasta portata per le basi cellulari della patogenesi delle malattie croniche, lo sviluppo del cancro e le strategie di medicina rigenerativa.